Лефлуномид

К числу новых перспективных БПВП, несомненно, относится лефлуномид. Этот препарат фактически является единственным «химическим» БПВП, внедренным в ревматологическую практику за последние 25 лет, эффективность и безопасность которого при РА вполне соответствует современным критериям «медицины, основанной на доказательствах». По химической структуре лефлуномид представляет собой низкомолекулярное синтетическое производное изоксазола и является «пролекарством», которое в желудочно-кишечном тракте и плазме быстро превращается в активный метаболит малононитриламид (А77 1726).

Основной механизм действия лефлуномида - ингибиция de novo синтеза пиримидиновых нуклеотидов (уридин монофосфата - УМФ) в поздней (Gi) фазе клеточного цикла, который наиболее выражен в активированных Т-лимфоцитах, играющих фундаментальную роль в иммунопатогенезе РА. Ингибиция синтеза пиримидиновых нуклеотидов связан с тем, что А77 1726 подавляет активность основного фермента, регулирующего синтез пиримидинов - дигидрооротат дегидрогена-зы (ДГОДГ). Обсуждаются дополнительные механизмы действия лефлуномида: влияние на сигнальные молекулы, участвующие в активации лимфоцитов, ингибиция актива­ции факторов транскрипции (например, NF-кб), регулирующих синтез «провоспалительных» медиаторов и др.

Основное показание для назначения лефлуномида: недостаточная эффективность или плохая переносимость метотрексата.

Препарат назначают  по 100 мг/сут в течение 3-х дней («насыщающая» доза), затем по 20 мг/сутки. Быстрый клинический эффект при использовании  «насыщающей» дозы коррелирует с достижением «терапевтического порога» в течение более короткого времени, чем при назначении лефлуномида в дозе 20 мг/сут.  В то же время при использовании этого режима дозирования существенно нарастает риск прерывания лечения из-за развития побочных эффектов и требуется тщательный мониторинг побочных реакций. Кроме того, «насыщающая» доза потенцирует эффект непрямых антикоагулянтов. Поэтому в настоящее время большинство ревматологов предпочитают не использовать «насыщающую» дозу и начинать лечение лефлуномидом с 20 мг/сутки (или даже с 10 мг/сутки), а более медленное нарастание клинического эффекта компенсировать интенсификацией сопутствующей терапии, например, путем кратковременного назначения низких доз ГК.

Клинический эффект на фоне лечения лефлуномидом (даже при использовании «насыщающей» дозы) нарастает постепенно и нередко достигает максимума только к 4-6 месяцу.  Отсутствие тенденции к улучшению в течение первых 3-4 месяцев после начала лечения свидетельствует о неэффективности монотерапии лефлуномидом и является основанием для выбора альтернативного метода терапии, например, комбинированной терапии с метотрексатом или другими БПВП.

В процессе терапии лефлуномидом возможны следующие побочные действия: тошнота, боли в животе, диарея (1-10\%), нарушение функции печени (1-10\%), алопеция (1-10\%), кожная сыпь (1-10\%), дестабилизация артериальной гипертензии (1-10\%), цитопенический синдром (0,01-1\%). Для снижения риска развития побочных эффектов в процессе лечения лефлуномидом необходимо проводить тщательный лабораторный мониторинг: общий анализ крови, печеночные ферменты, мочевина, креатинин, электролиты, контроль АД каждые 2 недели в течение первых 24 недель, затем каждые 8 недель.