Психиатрия - Учебное пособие (Самохвалов В.П.)

Глава 9. лечение психических расстройств.

9.1. История терапии психических расстройств.

До середины XIX века терапия психических расстройств складывалась из механошоковых воздействий, в некоторых культурах применялась длительная изоляция, воздействие болью и страхом, методы, напоминающие физиотерапевтические воздействия, например, влажное окутывание и лечение вином (энотерапия). Еще в Древнем Риме депрессии лечили лишением сна и развлечениями, со времен Гиппократа применялась диетотерапия эпилепсии. В 1845 году Moreau предлагает рассматривать гашишную интоксикацию как модель помешательства, а в 1869 году синтезируется хлорал-гидрат и применяется для лечения сначала маний и депрессий, а затем эпилепсии. S. Freud предложил кокаин для лечения депрессий, однако отказался от него в связи с открытием наркотической зависимости. Тем не менее вплоть до конца 60-х годов XX века для лечения депрессий применялись настойки опия. E. Kraepelin, а в России И.М. Сеченов изучили влияние на психически здоровых лиц алкоголя, морфина и паральдегида. В 1903 году были синтезированы барбитураты и начали применяться для лечения всех психических расстройств, но в 1922 году Jacob Klaesi предложил для терапии барбитуровые комы. Данный метод в дальнейшем вырос в терапию длительным сном. Julius Vagner von-Jauregg в 1917 году получил Нобелевскую премию за лечение сифилитических психозов прививками малярии. Manfred Sakel в 1927 году при терапии наркомании применил инсулинотерапию, которая оказалась эффективной также для лечения шизофрении. В связи с синтезом резерпина (серпазила) из раувольфии Nathan Kline (1953) обнаружил его позитивные эффекты при лечении шизофрении. До второй мировой войны в Будапеште Laszlo von Meduna применил для лечения психозов коразол и кордиамин в дозах, вызывающих судороги. Медикаментозные судороги для терапии кататонии применялись почти до 70-х годов XX века в форме ингаляций индоклона. Ugo Cerletti и Lucio Bird под влиянием этих работ в 1938 году предложили электросудорожную терапию психических расстройств. Психофармакологическая эра началась с синтеза в 1950 году хлорпромазина (алифатический фенотиазиновый антипсихотик) Charpentier и галоперидола (бутирофеноновый антипсихотик) Janssen. Первые 20 префронтальных лоботомий для психохирургии шизофрении провел португальский психиатр Egas Moniz в 1936 году, но вскоре он пал жертвой от руки прооперированного им пациента. Для этой операции Freeman и Watts разработали метод трансорбитальной лейкотомии, в котором проводник вводился методом «ледовой пешни». Tracy Putham первый антиконвульсант — дилантин — применил в 1940 году, а в 1949 году австралийский психиатр John Cade предложил для лечения маниакального возбуждения литий. Albert Hoffmann, синтезировавший в 1943 году ЛСД, предполагал, что препарат может быть использован в психиатрии для стимуляции состояний шизофренического дефекта, хотя затем выяснилось, что к этому галлюциногенному препарату формируется зависимость. Последние десятилетия терапии психических расстройств ознаменованы волной синтеза новых препаратов — нейролептиков, антидепрессантов и антиконвульсантов.

9.2. Психофармакология.

Введение

При психических заболеваниях обнаружен значительный полиморфизм и нестабильность основных молекулярных процессов. Накоплены многочисленные свидетельства о биохимических изменениях. Существуют их различные интерпретации.

Психотропные средства (то есть средства, влияющие на психические функции) действуют, изменяя системы нейромедиаторов, передающих нервные импульсы с окончания одного нейрона на другой через синаптическую щель. К подобным медиаторам относятся норадреналин, дофамин (D), серотонин (5-НТ), ацетилхолин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), гистамин, опиоидные пептиды (эндорфины, динорфины, энкефалины), простагландины.

Аксиомой является то, что клиническое действие психотропов — это результат воздействия на биохимические и электрические процессы в центральной нервной системе (ЦНС). Однако психотропные вещества не только изменяют системы нейромедиаторов, но и воздействуют на определенные биохимические процессы, связанные с энзимами, рецепторами, ионными канальцами, системами нейротрансмиттеров и мессенджеров. Они участвуют в механизмах высвобождения, активного обратного захвата, связываются с различными подтипами пре- и постсинаптических рецепторов или их составными частями.

Локализация нейронов, функционирующих с участием изученных нейромедиаторов, позволяет предположить наличие образований, в которых находятся точки приложения препаратов, применяемых при психических заболеваниях:

— кора головного мозга,

— ретикулярная формация (внимание, возбуждение, тревога),

— лимбическая система (аффективное или эмоциональное содержание),

— гипоталамус (регуляция вегетативной нервной системы, гипофизарно-эндокринный контроль).

В ЦНС взаимосвязи отдельных структур чрезвычайно сложны — например, голубоватое пятно функционально связано с ретикулярной формацией, гипоталамусом и корой, где медиаторами служат одни и те же вещества. Однако нейромедиаторы такого же типа есть и в других отделах ЦНС, поэтому неселективно действующие психотропные средства вызывают выраженные побочные эффекты.

Основные принципы психофармакотерапии и клинической фармакологии

«Яды в малых количествах — самые эффективные лекарства, а полезные препараты в чрезмерных дозах ядовиты» — William Withering, 1789.

Лекарственное средство — взаимодействует со всем организмом, находящимся в определенной среде, потребляющим определенную пищу, имеющим свои биологические ритмы и т. д. Оно вызывает: а) компенсаторный ответ в сложных взаимосвязанных физиологических системах, которые оно нарушает, и для их восстановления необходим определенный период после прекращения лечения; б) нарушения метаболических процессов; в) местные реакции в наиболее чувствительных тканях и органах.

Принципы психофармакотерапии:

Стремление к монотерапии.

Простота назначения.

Соблюдение больным терапевтического режима.

Сведение к минимуму побочных эффектов.

Исключение взаимодействия лекарственных средств друг с другом.

Основные положения психофармакотерапии:

Психофармакология сама по себе недостаточна для полного выздоровления.

Длительность лечения зависит от стадии болезни.

Клинико-диагностическая оценка (этиопатогенетическая, симптоматическая и синдромологическая). Такие симптомы, как подавленное настроение, слуховые галлюцинации, являются внешним выражением функции или расстройства функции определенных областей мозга. Различные по этиологии заболевания могут вызывать дисфункцию в одной и той же области мозга.

Направленность терапии на ключевые для данного психопатологического состояния симптомы с оценкой их изменения в течении заболевания.

Отслеживание побочного действия лекарств.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Фармакокинетика описывает влияние организма на лекарственное вещество.

Фазы: всасывание, распределение, метаболизм, выведение.

Длительность действия препаратов зависит от его фармакокинетических свойств.

Период полувыведения — время, необходимое для очищения плазмы крови от лекарственного вещества на 50\%.

Различия в периодах полувыведения лекарственных веществ определяют частоту приема препаратов, необходимую для поддержания желательного терапевтического эффекта. Первоначальное падение концентрации препарата и его действия связано не с выделением вещества из организма, а отражает скорость накопления вещества тканями и органами.

Фармакокинетика лекарственного вещества зависит от пола, возраста и характера заболевания.

Фармакодинамика описывает влияние лекарственного вещества на организм (как желательное, так и нежелательное), зависит от концентрации лекарственного вещества в местах осуществления его функции — ферментах, рецепторах, медиаторах. Психотропные препараты достаточно липофильны, имеют большой объем распределения, их концентрация в тканях может превышать концентрацию в плазме крови в 10—1000 раз. Большинство психотропных препаратов интенсивно связывается с белками, большую роль играет свободная фракция. К уменьшению белка в плазме крови ведут: недоедание, истощение при нефротическом синдроме, пожилой возраст, сочетанное назначение лекарств, конкурентно связывающихся с белками.

Метаболизм

Большинство препаратов подвергается значительной биотрансформации с помощью процессов окисления, ведущих к образованию полярных метаболитов, выводящихся затем с мочой.

Этапы метаболизма: Гидроксилирование. Диметилирование. Окисление. Образование сульфоксидов.

Классификация психофармакологических средств

Понятие «psychopharmakon» впервые использовалось богословом Lorichius (1548). Однако только в 1920 году Macht дал определение («психофармакологии» как науки, изучающей действие веществ на центральную нервную систему. Существуют химические, нейрофизиологические, фармакологические классификации психотропных веществ. В психиатрии наиболее приемлемы — клиническая классификация, предложенная Delay (1976), и классификация ВОЗ (1969), согласно которой все психотропные средства подразделяются на семь классов:

1. Нейролептики.

2. Транквилизаторы (анксиолитики).

3. Антидепрессанты.

4. Нормотимики.

5. Ноотропы (ноэтики).

6. Психостимуляторы.

7. Психодизлептики (галлюциногены).

Психодизлептические средства не используются в клинической практике.

Большинство психотропных препаратов обладают перекрестным действием, так нейролептики в небольших дозах используются как транквилизаторы, антидепрессанты обладают анксиолитическим и стимулирующим эффектом, ноотропы — стимулирующими или транквилизирующими свойствами.

Современный уровень развития нейропсихофармакологии позволяет синтезировать препараты с заданными свойствами.

Нейролептики

Нейролептик — название связано с развитием нейролепсии вследствие приема препаратов данной группы. В целом понятие «нейролептическое средство» относится к препаратам, которые имеют выраженную антипсихотическую активность и способны вызывать экстрапирамидные побочные эффекты.

Препараты нового ряда не вызывают нейролепсию и называются антипсихотиками — клозапин, рисперидон, оланзепин и др. Таким образом, термины нейролептик и антипсихотик в настоящее время не являются синонимами. Выделяют два вида антипсихотиков — типичные (вызывающие побочные эффекты) и атипичные, не обладающие нейролептическими побочными эффектами.

Как и в других областях клинической науки, знания о нейролептических (антипсихотических) препаратах являются результатом как счастливых находок, так и кропотливых научных исследований.

Эффективность первого нейролептика — хлорпромазина (аминазин), который синтезировался как антигистаминовый препарат, была обнаружена случайно в 1952 году, при проведении предварительных испытаний. Несмотря на то, что применение аминазина не приводило к выздоровлению при шизофрении (и другом психотическом расстройстве), оно привело к выдающимся результатам, будучи более эффективным, чем большинство препаратов того времени.

Психофармакологические средства первого поколения выражались в эффекте «фармакологической смерительной рубашки», то есть сильном психолептическом действии, сочетающемся со слабым общим антипсихотическим действием. Влияние аминазина на галлюцинаторно-бредовую симптоматику выявлялось лишь при длительном применении и проявлялось в аффективной блокаде и угнетении когнитивных процессов с последующей дезактуализацией болезненных переживаний. Наиболее частыми осложнениями применения аминазина в 50-х годах были тяжелые нейролептические депрессии с апатией, абулией на фоне психофармакологической энцефалопатии со снижением функциональной активности лобных долей мозга. В 1958 году наряду с другими нейролептиками фенотиазиновой структуры (трифлуоперазин, тиопроперазин и другие) появился галоперидол — родоначальник группы бутирофенонов. В малых дозах он оказывал отчетливое стимулирующее действие, за счет блокады пресинаптических D4 рецепторов и активации дофаминэргической передачи. В больших дозах он обнаруживал не свойственное фенотиазинам мощное антипсихотическое действие, но часто сопровождаемое выраженными экстрапирамидными явлениями. Этот препарат оказался наиболее значимым для лечения хронической шизофрении с монотонной однообразностью, слабой эмоциональной окраской переживаний и привыканием больного к галлюцинациям.

Связывание антипсихотического и экстрапирамидного эффектов у одного препарата позволили Delay и Daniker дать психофизиологическое определение нейролептикам:

1. Психолептическое действие без снотворного влияния (психомоторная заторможенность, психическая индифферентность, нейтральность эмоциональных реакций, амимия без выраженного изменения уровня сознания и интеллектуальных функций).

2. Купирование различных состояний психомоторного возбуждения, включая проявления агрессивности и импульсивности.

3. Антипсихотическое действие, то есть способность постепенно редуцировать острые и хронические психотические состояния (включая антигаллюцинаторный, антибредовый, антиаутистичный эффекты).

4. Способность вызывать характерные экстрапирамидные и нейровегетативные реакции, в том числе сосудистые нарушения, изменение терморегуляции, псевдоэнцефалитические симптомы.

5. Преимущественное воздействие на подкорковые структуры мозга (диэнцефальные и ретикулярную формацию).

Продолжается поиск новых эффективных лекарственных препаратов для лечения шизофрении и других психотических расстройств.

В 1968 году был введен клозапин — родоначальник новых антипсихотиков, в 1989 году рисперидон — первые, по настоящему эффективные средства. Они стали началом появления целого ряда препаратов нового поколения: Оланзепина (Zyprexa), Сертиндола (Serlect), Квитиаприна (Seroquel), Зипразидона (Zeldox) и др.

Общие признаки новых антипсихотиков:

1. Выраженный антипсихотический эффект при слабой выраженности психолептического действия.

2. Отсутствие или слабая выраженность экстрапирамидных побочных явлений.

3. Отсутствие или слабая выраженность пролактинемии и психоэндокринных побочных эфектов.

Механизм действия нейролептиков

Общим знаменателем действия любых нейролептических антипсихотических препаратов является блокада центральных дофаминовых рецепторов. Существует прямая зависимость выраженности антипсихотического эффекта препаратов от силы их блокирующего воздействия на различные дофаминовые рецепторы. В настоящее время выделяют несколько подтипов дофаминовых рецепторов, подразделяемых на два класса: D1- и D2- подобные. D1-подобные включают Д1 и Д5; D2 — Д2, ДЗ, Д4 подтипы.

Появление экстрапирамидных реакций, в частности признаков паркинсонизма, является основным побочным эффектом большинства этих лекарств в связи с неселективной блокадой дофаминовых рецепторов в центральной нервной системе (ЦНС). Экстрапирамидные симптомы обычно связаны с блокадой стриопалидарной системы, ее Д2 рецепторов.

Описаны пять дофаминергических проводящих путей в ЦНС:

— стриопалидарная система;

— мезолимбическая система;

— мезокортикальная система;

— ретикулярная система;

— нейрогипофизарная система.

Дофаминовые рецепторы есть не только в лимбической системе, но и в черной субстанции, полосатом теле (экстрапирамидная система) и гипоталамусе (релизинг-факторы). В связи с этим неселективный антагонист дофамина — хлорпромазин (аминазин) эффективен при шизофрении, но вызывает побочные действия — двигательные нарушения в связи с воздействием на экстрапирамидную систему и эндокринные нарушения — пролактинемию (гипоталамо-гипофизарный компонент), и кроме того, он альфа-адреноблокатор и холиноблокатор.

Антипсихотическое действие нейролептиков обычно связано с их дофаминблокирующей активностью в мезолимбической системе. С мезокортикальной системой связывают действие атипичных нейролептиков. Но многие рецепторы и их подтипы выполняют функцию отрицательной обратной связи. Они контролируют уровень концентрации нейромедиаторов и по механизму обратной связи, воздействуют на синтез и секрецию дофамина. С блокадой преимущественно D1 рецепторов связывают развитие толерантности при терапии флупентиксолом, флуфеназином, хлорпротиксеном, тиоридазином, оланзепином на уровне пресинаптических рецепторов. В результате чего повышается уровень дофамина в синаптической щели, так как блокированы пресинаптические рецепторы, но блокируются и постсинаптические рецепторы, в результате чего повышенная концентрация дофамина в щели не ингибирует по типу обратной связи дальнейший синтез и выброс дофамина. В результате повышается устойчиво концентрация дофамина и развивается толерантность к нейролептикам, которые обладают высоким сродством для связывания D1 рецепторов. Длительная, чрезмерная блокада (более 75\%) нигростриальных рецепторов лежит в основе формирования феномена их гиперчувствительности, ответственного за развитие поздних дискинезий и психозов «сверхчувствительности».

Поздняя (тардивная) дискинезия представляет собой насильственные движения, связываемые с длительной (не менее 2 лет) терапией нейролептиками.

К ее проявлениям относят:

1. Комплекс насильственных движений челюстно-лицевой мускулатурой, по типу хоботкового рефлекса движения губами, чмокания и сосания.

2. Хореоатетоидные движения языка.

3. Жевательные движения челюстей.

4. Хореоподобные и атетоидные движения конечностей и головы.

Повышение дофаминергической активности ведет к стимулированию параноидной симптоматики, галлюцинаций и других психотических проявлений.

Другие системы (нейротрансмиттерные, нейропептидные, нейрогормональные) могут выполнять основную или опосредованную роль в механизме формирования психоза.

Имеют важное значение серотонин, норадреналин, ГАМК, глутамат, нейропептиды.

Типичные нейролептические средства эффективны в первую очередь по отношению к продуктивной симптоматике. Новые препараты могут подавлять мезокортикальные дофаминовые нейроны, которые в свою очередь повышают функции лобной коры головного мозга, что, возможно, объясняет способность рисперидона и клозапина влиять на негативную симптоматику. Это также соответствует гипотезе о том, что дорсо-латеральные префронтальные отделы коры головного мозга в основном ответственны за формирование негативных признаков, тогда как передне-цингулярная и лимбическая система — более классических «позитивных» симптомов.

Химическая структура препарата в известной степени определяет его биохимические (нейромедиаторные), фармакокинетические и клинические свойства.

Классификация нейролептиков

1. Фенотиазины:

а) алифатические (алимезин, левомепромазин, промазин, хлорпромазин, аминазин, хлорпротиксен, прометазин, циамемазин и др.) — седативный эффект и мягкие экстрапирамидные расстройства;

б) пиперединовые (пипотиазин, тиоридазин, карпипрамин);

в) пиперазиновые (зуклопентиксол/клопиксол, клозапин, клотиапин, локсапин, метофеназин, оланзапин, перфеназин, кветиаприн, тиопроперазин, трифлуоперазин, флюпентиксол, флуфеназин).

2. Бутирофеноны и пиперазиновые производные (бенперидол, галоперидол, дроперидол, пенфлуридол, пимозид, трифлуоперидол, флушпирилен, флуанизон).

3. Бензамиды (амисульпирид, метоклопрамид, сульпирид, тиаприд, сультоприд).

4. Производные пиримидина и имидазолидинона (рисперидон, сертиндол, зипразидон).

5. Производные индола (карбидин, молиндон).

6. Производные алкалоидов раувольфии (оксипертин, резерпин).

Фенотиазины

Алифатические — Аминазин (Chlorazin, Chlorpromazine, Fenactil, Propaphenin, Thorazine). Одна из главных особенностей действия препарата — сильный седативный эффект на фоне антипсихотического действия и влияния на эмоциональную сферу. Выражено неселективное действие на дофаминовые рецепторы в области гипоталамуса и ретикулярной формации головного мозга. Влияет на центральные механизмы терморегуляции (гипоталамус).

Выражен альфа-адреноблокирующий эффект — гипотензия, атропиноподобный — холинолитическии, антигистаминный, ганглиоблокирующий.

Фармакокинетика: период полувыведения — 25 ч. Эффект на поведенческие реакции пациентов сохраняется до 4 недель после отмены, в течение нескольких месяцев экскретируются печенью его метаболиты, которые могут оказывать какое-то воздействие. Потенцирует действие снотворных, наркотических, анальгезирующих препаратов.

В психиатрической практике применяется для купирования психомоторного возбуждения, продуктивной симптоматики у больных шизофренией, при хронических параноидных и галлюцинаторно-параноидных состояниях, маниакальном возбуждении у больных биполярными расстройствами, пресинильных психозах и других психических заболеваниях, сопровождающихся возбуждением, страхом, напряжением.

При применении препарата могут развиваться экстрапирамидные расстройства, акатизия. При длительном приеме возможны: повышение массы тела, нарушения сна, общая слабость, депрессивные расстройства.

Доза препарата зависит от способа введения (внутрь, внутримышечно, внутривенно), показаний, возраста и состояния больного. Начальная доза составляет 0,025—0,075 г/сут. Средняя доза 0,3— 0,9 г/сут. Высшая доза внутрь 1,5 г/сут.; внутримышечно 1 г/сут.; в вену разовая 0,1 г, 0,25 г/сут.

Пиперединовые — Тиоридазин (сонапакс, меллерил, ридазин, Malloryl, Sonapax, Melleril, Thioridasine hydrochloride). По антипсихотическому эффекту уступает аминазину. Но антипсихотическое действие сочетается с успокаивающим эффектом, без выраженной заторможенности, вялости и эмоциональной отстраненности. Оказывает умеренно стимулирующее действие. Отмечается умеренный тимолептический (антидепрессивный) эффект. Наиболее эффективен при психических и поведенческих расстройствах, сопровождающихся напряжением, возбуждением, страхом.

Показания: шизофрения, органические психозы, биполярные расстройства. Применим в детской практике при психопатоподобном поведении, повышенной раздражительности, беспокойстве, ночных страхах.

Минимальная доза 0,05—0,1 г/сут. Средняя доза 0,15—0,6 г/сут. У детей — 0,01—0,04 г/сут.

Пиперазиновые — Тифлуоперазин (трифтазин, стелазин, тразин, Aquil, Triftazinum, Stelazine, Trasine, Trifluoperazine). Эффективный антипсихотический препарат. Нейролептический эффект сочетается с умеренным стимулирующим (энергезирующим). Седативное действие проявляется при увеличении дозы. Трифтазин оказывает более выраженное воздействие на продуктивную психотическую симптоматику (бред, галлюцинации), чем аминазин. Показан для лечения шизофрении, особенно параноидной, других психических заболеваний, протекающих с бредовой симптоматикой и галлюцинациями, инволюционных психозов, расстройств невротического уровня.

Побочные действия: экстрапирамидные расстройства, дискинезии, акатизия, тремор, вегетативные нарушения.

Доза зависит от способа введения. Начальные дозы составляют 1—5 мг на прием. Средняя доза 30—80 мг/сут. для приема внутрь и 2—8 мг/сут. для парентерального приема.

Флуфеназин (лиоген, модитен, миренил, фторфеназин, Dapotum, Lyogen, Moditen, Mirenil). В нейрохимическом действии преобладает неселективное блокирующее действие центральных дофаминовых рецепторов, при умеренном влиянии на норадренергические рецепторы. Оказывает сильное антипсихотическое действие в сочетании с незначительным активизирующим эффектом. Седативное действие выражено умеренно и наблюдается при повышении дозы препарата. Применяют при различных формах шизофрении, особенно злокачественных ядерных: гебефренической, кататонической, параноидной. Эффективен при шизофрении с длительным течением. В малых дозах может применяться при невротических состояниях.

Побочные эффекты: часто наблюдаются экстрапирамидные расстройства, могут развиться судорожные реакции, аллергические явления.

Формы выпуска таблетированные (1,2,5 и 5 мг), для парентерального введения (0,25\% р-р) и депонированные масляные формы (Фторфеназин-деканоат, модитен-депо; 25 мг в растворе).

Клозапин (лепонекс, азалептин, Clozapine, Leponex, Azaleptinum, Irox) — первый клинически эффективный препарат с атипичными свойствами. Относится к производным дибензодиазепина. Обладает выраженной антипсихотической активностью в сочетании с седативным эффектом. Не вызывает общего угнетения психической деятельности. Преимущественно связывается с D1 рецепторами. Избирательно действует на кортикальные и мезолимбические системы дофаминовых нейронов. Неспецифичный антагонист 5-НТ2 рецепторов, не вызывает ЭПС (экстрапирамидных реакций), более широко воздействует на другие нейротрансмиттерные системы — норадреналина и ацетилхолина.

Эффективен в активной и поддерживающей терапии галлюцинаторно-бредовых, кататоно-гебефренных, кататоногаллюцинаторных состояний, состояний психомоторного возбуждения при шизофрении, в рамках биполярных расстройств, расстройствах личности с состояниями возбуждения, при аффективной напряженности с нарушениями сна различного генеза. Препарат выбора при резистентности к лечению другими нейролептиками.

Наиболее серьезное побочное действие — агранулоцитоз и судорожные приступы в высоких дозировках (500—600 мг), при приеме препарата необходим лекарственный мониторинг.

Основные показания к использованию:

Предшествующие неудачные попытки лечения как минимум 3 препаратами. Продолжительность этих попыток более 6 недель. Использование дозировок свыше или эквивалентных 1000 мг аминазина.

Начальная доза препарата должна составлять 25—50 мг/сут. с постепенным повышением. Терапевтическая доза — 300—500 мг/сут. Максимальная — 900 мг/сут.

Оланзапин (Ziprexa) — производное тиенобензодиазепина, характеристики связывания аналогичны клозапину. Новый антипсихотический препарат селективного действия, без острых экстрапирамидных расстройств в дозах до 20 мг/сут. Как и клозапин, связывает 5-НТ и Д2 рецепторы.

Эффективно влияет на негативную симптоматику и депрессивные состояния, купирует симптоматику психотического уровня. Статистически значительно лучше галоперидола в лечении больных шизоаффективными расстройствами.

Основные побочные эффекты — седация, ортостатическая гипотензия, судорожные припадки.

Минимальная доза 5 мг/сут., средняя доза 10 — 20 мг/сут. Максимальная 50 мг/сут. Длительный период полувыведения препарата обеспечивает 1—2-кратный прием в сут.

Клопиксол (Zuclopenthixol) относится к производным тиоксантена. Антипсихотик со специфическим тормозящим действием и неспецифическим седативным эффектом через 2 часа после приема. Относительно селективный антагонист дофаминовых D1 и D2 рецепторов.

Показания: шизофрения, хронические психозы с галлюцинаторно-параноидной симптоматикой, ажитация, беспокойство, агрессия, враждебность, умственная отсталость в сочетании с психомоторным возбуждением, сенильные деменции с параноидной симптоматикой, нарушениями поведения.

Формы выпуска таблетированные: 2, 10, 25 мг, средняя доза — 20—75 мг/сут., или 20—60 мг в день во время острой фазы заболевания и 30—40 для поддерживающего лечения. Депонированные: Клопиксол-акуфаз — начальная доза 50—200 мг в зависимости от тяжести состояния для лечения острого приступа. Клопиксол-депо (150— 300 мг в/м каждые 2—4 недели) для поддерживающей терапии возбужденных пациентов, и флюанксол-депо (20—40 мг в/м каждые 2— 4 недели) для невозбужденных пациентов.

Квитиаприн (Сероквел, Seroquel). Препарат четвертого поколения нейролептиков. Химическая структура сходна с клозапином. Является производным дибензодиазепина. Обладает антипсихотическим эффектом и не вызывает побочных расстройств в виде нарушений гипофизарного контроля и повышения уровня пролактина в крови. Не вызывает острых экстрапирамидных симптомов. Умеренно действует на дофаминовые D1, D2 рецепторы и на серотониновые 5-HT1a, 5-HT2a рецепторы, альфа1 и альфа2-адренергические рецепторы. Обладает широким терапевтическим диапазоном от 75 до 300— 600—750 мг/сут. Эффект наступает с дозы более 75 мг/сут.

Бутирофеноны и пиперазиновые производные

Галоперидол (галоприл, сенорм, транкодол, Haloperidole, Haldol, Halidor, Senorm, Trancodol). Один из наиболее активных нейролептиков. Выражение блокирует центральные дофаминергические рецепторы, менее выражение центральные альфа-норадренергические рецепторы. Не оказывает центрального и периферического антихолинергического действия. Часто вызывает экстрапирамидные расстройства.

Эффективный препарат для купирования психомоторного возбуждения различного генеза, продуктивной психотической симптоматики, выражена тропность к галлюцинаторным расстройствам. Эффект зависит от дозы препарата — от седативного в малых дозах до активирующего и мощного антипсихотического.

В малых дозах используется при невротических и реактивных состояниях, сенильных психозах, тикозных расстройствах.

Минимальная доза 0,3—1,5 мг/сут., средняя доза — 15 — 40 — 60 мг/сут. в зависимости от особенностей заболевания.

Наиболее существенные осложнения — экстрапирамидные расстройства в виде паркинсонизма, акатизии, дистонии. В начале лечения могут наблюдаться приступы психомоторного возбуждения и судорожные сокращения различных групп мышц. Могут возникать явления тревоги и страха, возможна бессонница. Препарат противопоказан при заболеваниях ЦНС с пирамидной и экстрапирамидной симптоматикой.

Триседил (трифлуоперидол, Trisedyl, Trifluperidol, Triperidol). Мощный неселективный антипсихотик с сильной нейролептической активностью. Обладает выраженной каталептической активностью. Очень быстро редуцирует галлюцинаторно-бредовое возбуждение. По способности купировать маниакальное возбуждение превосходит другие нейролептики. Применяют при психозах, сопровождающихся психомоторным возбуждением, особенно для купирования кататонического и гебефренного возбуждения, при затяжных приступах периодической шизофрении, при состояниях, сопровождающихся тяжелой депрессией и бредом. Назначают внутрь (суточная доза 2— 8 мг) и внутримышечно при хронических расстройствах с 1,25 — 5 мг, затем постепенно заменяют инъекции приемом внутрь.

Возможные осложнения и противопоказания в основном такие же, как при применении галоперидола.

Пимозид (Орап, Antalon, Norofen, Orap, Pimozide, Pirium). По спектру действия близок к галоперидолу и оказывает выраженное антипсихотическое действие. Особенностью препарата является относительно продолжительный эффект при приеме внутрь. Действие наступает быстро, максимальный эффект развивается обычно через 2 ч, длится около 6 ч и проходит через 24 ч. Применяют в амбулаторных условиях для поддерживающей терапии шизофрении, параноидных состояний, психотических и невротических расстройств с параноидной симптоматикой. Не оказывает психомоторно-седативного действия.

Средняя доза 5—8 мг/сут. При лечении пимозидом возможны экстрапирамидные расстройства, купирующиеся антипаркинсоническими препаратами. Возможно обострение агрессивности в начале лечения.

Флушпирилен (ИМАП, Флуспирилен, Redeptin, Fluspirilene). Активный неселективный нейролептик с выраженным антипсихотическим эффектом без выраженного гипноседативного действия. По спектру фармакологического действия близок к галоперидолу. Эффективен при галлюцинаторных, бредовых расстройствах, аутизме. Основная особенность препарата — пролонгированное действие. После однократного внутримышечного введения эффект продолжается до 7 дней.

Применяют для поддерживающей терапии у больных, страдающих хроническими психическими расстройствами. Удобен для амбулаторного приема. Облегчает реадаптацию и реабилитацию больных. Комбинируется с другими нейролептиками непролонгированного действия. При применении препарата могут развиваться экстрапирамидные расстройства. При длительном приеме возможны снижение массы тела, общая слабость, нарушения сна, депрессия.

Средняя доза: 2—10 мг 1 раз в неделю.

Бензамиды

Сульпирид (Бетамак, Догматил, Эглонил, Sulpiride, Abilit, Dogmatil, Eglonil, Nivelan, Omperan, Suprium, Vipral). Клинически характеризуется как препарат с «регулирующим» влиянием на ЦНС. Психотропные свойства включают антипсихотическое, тимоаналептическое, снотворное, антипаркинсоническое, транквилизирующее и стимулирующее действие. Специфичный дофаминовый D2 антагонист. Применяется для купирования тревожных, тревожно-депрессивных, обсессивно-фобических, ипохондрических состояний; психических расстройств, сопровождающихся вялостью, заторможенностью, анергией и адинамией. Как активирущее средство используется при апато-абулических состояниях.

Обычно хорошо переносится. Могут наблюдаться пирамидные расстройства, возбуждение, нарушения сна, повышение артериального давления, нарушения гормональной регуляции.

Тормозит двигательную активность желудка и открывает привратник. Оказывает выраженный противорвотный эффект.

Дозировка: 100 — 1000 мг/сут.

Производные пиримидина и имидазолидинона (группа современных атипичных антипсихотических препаратов)

Рисперидон (Рисполепт, Resperidone, Rispolept). Производное бензисоксазола. Обладает селективной тропностью к серотониновым 5-НТ2 и дофаминовым D2 рецепторам. Основное отличие его от других препаратов — тропность больше к 5-НТ2 чем к D2 рецепторам и более постепенное связывание Д2 рецепторов. Это позволяет использовать препарат для купирования не только негативной, но и позитивной симптоматики.

Для рисполепта характерна способность купировать явления эмоционально-волевого дефицита (апато-абулии), устранять аутизацию, коррегировать первичные и вторичные когнитивные нарушения и улучшать познавательные способности. По данным нейрофизиологических исследований препарат опосредованно стимулирует дофаминэргическую передачу и обмен веществ в головном мозге, устраняет «лобно-затылочную» диссоциацию биоэлектрической активности, повышая активность фронтальных и префронтальных областей мозга. Помимо препарата выбора для лечения негативных расстройств при шизофрении, показан для применения в резистентных к терапии случаях, при лечении аффективных расстройств. Может использоваться для стабилизации настроения без риска инверсии фазы.

Другие показания: тикозные расстройства, олигофрении и расстройства развития, психические расстройства вследствие соматических заболеваний, СПИД, состояния возбуждения и агрессивности при деменциях, нервная анорексия, обсессивно-компульсивные расстройства, посттравматические стрессовые расстройства.

Эффект может наступать при назначении малых доз 1—4 мг/сут., средние дозировки 4—8 мг/сут.

Побочные эффекты при средних дозах — галакторея, олигоменорея, ортостатическая гипотензия, увеличение интервала Q-T на ЭКГ.

Сертиндол (Серлект, Serlect), не имеет сродства к гистаминовым рецепторам, не обладает седативным и антихолинергическим действием (как клозапин). Селективно взаимодействует с D2 дофаминовыми и 5-НТ2а серотониновыми рецепторами. Препарат выбора для купирования негативной симптоматики.

Дозы с 4 мг/сут. с повышением по 4 мг ежедневно до эффективной дозировки с 12 мг/сут. Резкое повышение дозы вызывает симптоматическую тахикардию. Период полувыведения препарата 72 часа позволяет назначать его 1 раз в сутки и реже. Терапевтический диапазон: 12—24 мг.

Зипразидон (Зелдокс, Zeldox). Воздействует на негативную и позитивную симптоматику. Обладает высоким сродством к дофаминовым D2 рецепторам и, как рисперидон, к 5-НТ2а серотониновым рецепторам, антагонист 5-НТ2с серотониновых рецепторов. Это позволяет эффективно воздействовать на продуктивную симптоматику шизофрении. Препарат является умеренным ингибитором обратного захвата серотонина, норадреналина и дофамина. Относится к «совсем» атипичным нейролептикам и благодаря его фармакологическим свойствам очень близок к антидепрессантам.

Двукратный прием по 20 мг/сут. связывает 80\% 5-НТ2а рецепторов. Оптимален прием 2 раза в сут., так как активны метаболиты.

Терапевтический диапазон: 40—200 мг/сут.

Минимальные осложнения и хорошая эффективность при средней дозе 60 мг/сут.

Побочные эффекты нейролептиков и их купирование

Большинство больных переносит побочное действие нейролептиков в легкой степени, в виде сухости во рту или тремора. Осложнения терапии антипсихотиками по тяжести осложнений не превосходят другие виды лекарственной терапии.

1. Неспецифическое седативное действие — снижение дозы препарата до оптимальной.

2. Антиадренергическое действие в виде ортостатической гипотонии. Затруднение эякуляции, связанное с блокадой альфа—1-адренорецепторов.

3. Экстрапирамидные расстройства вследствие блокады дофаминовых рецепторов базальных ядер:

а) Острая дистония. В виде внезапного спазма затылочных, ротовых, глазодвигательных мышц и мышц туловища. Чаще наблюдается на 1—2 неделе лечения. Купируется в/в или в/м введением бензатропина (0,5—2 мг) или дифенгидрамина (25—50 мг);

б) Акатизия — двигательное беспокойство, патологическая неусидчивость;

в) Паркинсонизм проявляется классической триадой:

1) Гипокинезия.

2) Повышение мышечного тонуса.

3) Тремор покоя.

Облегчение при акатизии и паркинсонизме приносят бета-адреноблокаторы и антипаркинсонические средства с М-холиноблокирующим действием, бензодиазепины;

г) Поздняя (тардивная) дискинезия развивается при длительном приеме нейролептиков (в большей степени зависит не от дозы нейролептика, а от периода экспозиции). Ее развитие связывают с постоянной блокадой дофаминовых рецепторов базальных ганглиев и нарушением баланса между дофаминергической и холинергической системами. При развитии поздней дискинезии следует отменить нейролептик и перейти на терапию атипичными антипсихотиками.

4. Побочные эффекты со стороны внутренних органов:

а) Кардиотоксическое действие (удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковая аритмия);

б) М-холиноблокирующее действие: тахикардия, сухость во рту, обострение глаукомы, задержка мочеиспускания, запоры и кишечная непроходимость;

в) Гепатотоксическое действие;

г) Лейкопения и агранулоцитоз;

д) Аллергические кожные реакции.

Соматические осложнения чаще возникают у пожилых и ослабленных больных.

5. Злокачественный нейролептический синдром. Характеризуется мышечной ригидностью, дистонией, акинезией, мутизмом, оглушением, ажитацией. Вегетативные симптомы в виде повышения температуры до 41 град. С, потливости, тахикардии, повышения артериального давления. Наблюдается токсическая сыпь, повышение проницаемости сосудистых стенок, печеночная недостаточность. Высока вероятность летального исхода при развитии нейролептического синдрома.

Лечение: немедленная отмена нейролептиков; охлаждение больного; поддержание водно-электролитного баланса и других жизненно-важных функций; симптоматическое лечение гипертермии; противопаркинсонические средства; миорелаксанты; бромокриптин или амантадин; большие дозы ноотропов; гипербарическая оксигенация; гемодиализ, экстракорпоральная гемосорбция и плазмаферез.

Общие правила назначения нейролептиков

Особенности реагирования на нейролептики у разных больных зависят от процессов всасывания, распределения, особенностей фармакодинамики, метаболизма и действия метаболитов.

Учитывая широкий терапевтический эффект нейролептических препаратов, необходимо их титровать до получения терапевтического эффекта. Оптимально начинать в не острых случаях с 1/2 дозы с учетом эффектов кумуляции и увеличивать дозу на каждый 3-й день.

Транквилизаторы (анксиолитики)

Терминология:

Снотворное средство — вызывающее сон.

Седативное средство — вызывающее успокоение или уменьшение эмоционального напряжения без снотворного эффекта.

Транквилизаторы — успокаивающие средства, не изменяющие сознание. Большинство транквилизаторов оказывает анксиолитическое (устраняющее тревогу) действие, уменьшает нервное напряжение, не влияя на другие функции мозга.

Биологические теории тревоги:

1. Теория нарушения вегетативной НС.

2. Нейротрасмиттерная теория.

3. ГАМК-теория.

4. Серотониновая и норадреналиновая теории.

5. Теория роли других нейромедиаторов: эндорфинов, энкефалинов, гистамина, ацетилхолина, аденозина.

Нейроанатомические структуры головного мозга, участвующие в развитии тревоги:

1. Подкорковые отделы: синее пятно, ядра шва, лимбическая система, септогиппокампальный путь, поясная извилина.

2. Кора мозга: лобные и височные отделы.

Механизм действия снотворных и седативных препаратов, транквилизаторов неразрывно связан с ГАМК. Анксиолитики и транквилизаторы активизируют ГАМК в следующих образованиях: во вставочных нейронах коры полушарий, стриарных афферентных путях, миндалевидном теле, голубом пятне, черной субстанции и клетках Пуркинье мозжечка.

Классификация препаратов преимущественно с гипнотическим и анксиолитическим действием (Fleming, Shapiro, 1992)

Бензодиазепиновые транквилизаторы

Гипнотики

Анксиолитики

Флуразепам

Нитразепам (Dalmane)

Хлордиазепоксид (Lidrium)

Темазепам (Restoril, Signopam)

Диазепам (Valium), сибазон, Relanium

Триазолам (Halcion)

Альпрозалам (Xanax, Cassadan)

Радедорм (Radedorm)

Лоразепам (Ativan, Merllit)

Квазепам (Cvazepam)

Оксазепам (Serax)

Мидазолам (Dormicum)

Хлоразепат, клоразепам (Tranxene)

Эстазолам

Бромазепам (Bromazepam)

 

Кетазолам (Cetazoiam)

 

Клоназепам (Clonazepam)

Небензодиазепиновые препараты

Зопиклон (Imovan, Ivadal)

Мепробомат (Equanil)

Этинамат (Valmid)

Гидроксизин (Vistaril, Atarax)

Золпидем (Ambien)

Буспирон (BuSpar)

Доксиламин (Donormil)

Бромокриптин (Bromocriptine)

Транквилизаторы представлены преимущественно группой бензодиазепинов, обладающих снотворным, седативным, анксиолитическим, противосудорожным и центральным миорелаксирующим действием. Бензодиазепины отличаются друг от друга мощностью, скоростью инактивирования и выделения из организма.

Бензодиазепины — непрямые агонисты ГАМК. Они воздействуют на канальцы ионов хлора, соединенных с ГАМК-рецепторами. В головном мозге существует 2 подтипа бензодиазепиновых рецепторов — BZ1 и BZ. Наибольшее их количество находится в миндалевидном теле, которое является центром анксиолитического действия. Бензодиазепины действуют в основном на ретикулярную формацию, снижая восприятие импульсов из чувствительных рецепторов на лимбическую систему и уменьшая эмоциональную окраску; на срединный пучок переднего мозга, с которым ассоциируется чувство награды или наказания; на область гипоталамуса.

Бензодиазепины оказывают влиняние на другие нейромедиаторы (катехоламины, серотонин).

Укорачивают время засыпания, уменьшают количество пробуждений и увеличивают общую продолжительность сна.

При назначении бензодиазепинов учитываются фармакокинетические особенности:

1. Скорость всасывания и проникновения в ЦНС (растворимость в жирах).

2. Период полувыведения или элиминации.

3. Наличие активных метаболитов.

4. Период полуэлиминации активных метаболитов.

Пример: Тазепам — период полувыведения 6—8 ч, метаболиты неактивны.

Триазолам — период полувыведения 2—4 ч, но активны мета