Этиология и патогенез ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит относится к заболеваниям с неизвестной этиологией. Тем не менее, есть ряд установленных фактов, которые позволяют судить о его возможных причинах.

Так, к примеру, несомненное значение в развитии заболевания имеет генетическая предрасположенность, которая ассоциируется со вторым классом генов главного комплекса гистосовместимости HLA.  Так, около 90\% больных РА являются носителями HLA DR1 или одного из трех вариантов локуса HLA DR4 (Dw4, Dw14, Dw15).

Среди предрасполагающих факторов важное значение имеют пол и возраст. Женщины болеют РА значительно чаще, чем мужчины (в 3-5 раз). Для больных РА в возрасте 16-35 лет соотношение женщин и мужчин составляет 7:1. С возрастом общая частота заболеваемости РА нарастает, и средний возраст для начала заболевания для женщин составляет 40,8 года, а для мужчин – 44,6 года (D. Mitchell). Отмеченные различия скорее всего связаны с неодинаковым влиянием женских и мужских половых гормонов на аутоиммунный процесс: тормозящим эффектом тестостерона и стимулирующим – эстрогенов.

Риск заболевания РА увеличивается впервые 3 месяца после родов или абортов, что объясняется повышением уровня пролактина в этот период. Пролактин связывается с рецепторами Т-лимфоцитов и активирует эти клетки, которым принадлежит важная роль в развитии заболевания. 

В течение многих десятилетий обсуждалась роль некоторых вирусов (вирус Эпштейна-Барр, лимфотропный Т-клеточный вирус, человеческий парвовирус В19, вирусы краснухи, герпеса, цитомегаловирус)  и микобактерий как триггеров болезни у предрасположенных к ним лиц. Однако закономерной связи  болезни с конкретной инфекцией к настоящему времени не обнаружено, несмотря на  десятилетия  тщательных целенаправленных исследований. Более того, есть веские основания предполагать, что даже если удастся доказать роль какого либо инфекционного агента в развитии некоторых форм РА, его элиминация с помощью антибактериальных или противовирусных препаратов (и даже вакцинации) вряд ли позволит излечить заболевание. Это связано с тем, что потенциальный этиологический фактор вероятней всего принимает не прямое, а опосредованное участие в развитии болезни, например, путем активации иммунопатологического процесса.

Нередко РА дебютирует после таких разнообразных патологических ситуаций, как инфекции, охлаждение, операции, травмы, психический стресс, вакцинации, которые вероятно играют роль неспецифических «разрешающих» воздействий, ускоряющих клинические проявления уже существующего аутоиммунного процесса.

Первичное повреждающее воздействие на сустав может быть неспецифическим. Его роль заключается в вызывании воспалительного процесса.  В процессе воспаления синовиальной  ткани создаются условия для некоторой деструкции этой ткани. В результате чего ее отдельные пептидные компоненты освобождаются и вступают в контакт с иммунокомпетентными клетками (макрофагами и лимфоцитами), присутствующими в зоне воспаления (рис.1). В нормальных условиях организм толерантен к собственным антигенам и иммунный ответ по отношению к ним не возникает. При РА эта толерантность по неизвестным причинам утрачивается и возникает аутоиммунная реакция по отношению к антигенам собственных суставных тканей. Основной клеткой, распознающей  антиген и реагирующей с ним, является моноцит или его тканевая форма – макрофаг.  Он поглощает антиген, расщепляет его до активных пептидов, выводит на свою клеточную поверхность и затем «представляет» главной клетке, ответственной за клеточный иммунитет – Т-лимфоциту. При этом для эффективного взаимодействия с Т-лимфоцитами молекулы антигенных пептидов образуют на поверхности макрофага комплекс с продуктами генов гистосовместимости I или II классов. При РА именно комплекс активных антигенных пептидов и молекул HLA II класса  воспринимается рецептором Т-лимфоцита как сигнал, запускающий всю последующую иммунную реакцию по отношению к данному антигену с выработкой провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1, интерфероны и др.), активированием новых макрофагов и лимфоцитов, мобилизацией нейтрофилов, продукцией специфических антител.

Рис. 1. Схема патогенеза ревматоидного артрита.

Лимфоциты, реагирующие с представленным макрофагом антигеном (пептидом), начинают усиленно размножаться, что приводит к популяции клеток, способных активно взаимодействовать с этим антигеном. А поскольку основным пусковым антигеном является один из компонентов суставных тканей, то лимфоциты после поступления в общий кровоток и последующим попаданием в синовиальную мембрану ранее не пораженных суставов будут вступать в реакцию с данным аутоантигеном в составе нормальных тканей, вызывая их деструкцию и воспаление. Тем самым создаются условия для генерализации РА.

Большое значение в патогенезе РА придается системе цитокинов (рис. 2). Их участие объясняется следующим образом. В процессе представления макрофагом артритогенного пептида Т-лимфоциту, эти клетки активируются, и макрофаг секретирует ФНО и ИЛ-1, а Т-лимфоциты – ИЛ-2 и ИФ-гамма. ФНО и ИЛ-1 вызывают включение ряда конкретных провоспалительных механизмов: выработка синовиальными клетками простагландина Е и протеолитических ферментов (в частности, коллагеназы), усиление хемотаксиса в полость сустава моноцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, увеличение прокоагулянтной активности.

Рис. 2. Дисбаланс синтеза цитокинов при РА.

Данные цитокины также вызывают свойственные РА общие реакции, такие как, повышение температуры тела, повышение катаболизма белков с атрофией мышц, похудание за счет торможения фермента липопротенкиназы, анемию благодаря торможению созревания эритроцитов.  ИФ-гамма усиливает продукцию ФНО и ИЛ-1, а также увеличивает экспрессию антигенов гистосовместимости II класса   на хондроцитах, фибробластах и сосудистом эндотелии. Последнее обстоятельство может способствовать развитию аутоиммунных реакций по отношению к структурам, содержащим данные клетки.

В результате острого синовита в суставных тканях накапливаются новые количества собственных тканевых компонентов с потенциальными аутоантигенными свойствами, которые поддерживают и усугубляют аутоиммунный процесс, способствуя переходу острого синовита в хронический.

Предполагают, что пусковой антиген у больных РА вызывает не только клеточную иммунную реакцию, но и  гуморальный иммунный ответ.  Гуморальный ответ заключается в том, что в ответ на антиген вырабатывается антитело, относящееся к иммуноглобулину G, а к нему в свою очередь аутоантитела, получившие название ревматоидных факторов (РФ). Взаимодействие РФ и IgG приводит к образованию иммунных комплексов, «запускающих» два самостоятельных параллельно протекающих процесса: активацию комплемента с реализацией его провоспалительных и цитотоксических свойств и фагоцитоз иммунных комплексов нейтрофилами и макрофагами. В процессе фагоцитоза обоими типами клеток вырабатывается значительное количество медиаторов воспаления – протеолитических ферментов, простагландинов, лейкотриенов и др.

Таким образом, в основе развития ревматоидного синовита лежат клеточные и гуморальные иммунные реакции. Среди внесуставной патологии РА гистологическая картина ревматоидных узелков более соответствует клеточным иммунным реакциям. Развитие ревматоидного васкулита связывают прежде всего  с гуморальными иммунными нарушениями. Основным стимулом к агрессивной пролиферации синовиальных клеток и активному росту паннуса с обилием в нем кровеносных сосудов (ангиогенез) являются, вероятно, ФНО и ИЛ-1.