Болезнь - модифицирующие препараты

К категории “базисных препаратов”  относятся препараты, обладающие способностью за счет различных механизмов подавлять воспаление и/или патологическую активацию иммунитета, замедлять темпы суставной деструкции. Ранее считалось, что лечение РА должно начинаться с "монотерапии" НПВП, а назначение "базисных" противоревматических препаратов следует зарезервировать за пациентами, "не отвечающими" на эти препараты. Это положение основывалось главным образом на представлении о том, что PA "доброкачественное" заболевание, а лечение НПВП более безопасно, чем "базисными" противоревматическими препаратами, токсичность которых превосходит "пользу" от их назначения. В последние годы стало особенно очевидным, что наибольшая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах наблюдается именно на ранних стадиях РА (впервые  6-12 месяцев), а назначение базисной терапии в дебюте болезни чаще приводит к ремиссии РА.  Поэтому, современным стандартом лечения РА является моно (или комбинированная) терапия базисными противовоспалительными препаратами в максимально эффективных и переносимых дозах, начиная с самого раннего периода болезни (желательно в течение первых 3 месяцев). Это особенно важно у пациентов, имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза РА (высокие титры РФ, выраженное увеличение СОЭ, поражение более 20 суставов, наличие внесуставных проявлений). Хотя этот подход действительно позволил улучшить непосредственный (купирование симптомов) и даже отдаленный (снижение риска инвалидности) прогноз у многих пациентов, результаты лечения РА в реальной клинической практике не столь оптимистичны. Во-первых, во многих случаях базисные препараты недостаточно эффективно замедляют прогрессирование деструктивного процесса в суставах, во-вторых, часто вызывают побочные реакции, ограничивающие возможность применения этих препаратов в дозах, необходимых для достижения стойкого клинического эффекта.

Можно сформулировать следующие основные принципы использования базисных препаратов в терапии РА:

эти средства должны назначаться сразу же после установления  достоверного диагноза

лечение следует начинать с наиболее эффективных базисных препаратов

Типичной ошибкой в терапии РА может считаться начало лечения с наиболее слабых (хотя и наиболее хорошо переносимых) базисных препаратов - чаще всего с делагила или плаквенила. В большинстве случаев, за исключением самых легких вариантов болезни, это приводит к потере времени и облегчает раннее развитие деструктивных изменений суставов. Использование малоэффективных базисных препаратов на ранних стадиях РА очень часто являются причиной того, что действительно эффективные препараты назначаются с опозданием на несколько лет.

длительность лечения базисными препаратами не ограничена, даже несмотря на снижение активности заболевания и достижение ремиссии, их применение при развитии клинического улучшения целесообразно проводить в течение неопределенно длительного времени (возможно снижение дозы)

Принцип курсового лечения (типа рекомендаций ограничится назначением 1 г "чистого золота" и т.п.) совершенно не оправдан, т.к. после отмены базисного препарата даже на фоне полной ремиссии через некоторый период времени практически всегда развивается обострение. При этом повторное назначение того же базисного средства дает обычно не столь заметные результаты, как предыдущие.

отсутствие лечебного эффекта конкретного препарата (при условии его достаточно длительного назначения) побуждает заменить его другим базисным средством.

отсутствие лечебного эффекта базисной монотерапии позволяет рассмотреть вопрос о комбинированном назначении базисных препаратов или об использовании биологических методов лечения.

динамическое наблюдение за эффективностью и побочными эффектами лечения базисными препаратами осуществляет врач-ревматолог 

Отдельной проблемой лечения базисными препаратами является их вторичная неэффективность, т.е. развитие обострения заболевания после периода отчетливого улучшения и даже клинической ремиссии, несмотря на продолжающееся назначение того же базисного препарата. Причина этого феномена неясна. Возможно, что в его основе лежат случайные мутации иммунокомпетентных клеток, приводящие в конечном итоге к накоплению клеток, не чувствительных к данному базисному средству, но сохраняющих свойства развивать аутоиммунные реакции против собственных тканей.

Ниже будут рассмотрены конкретные представители базисных препаратов.

Метотрексат

Среди современных противоревматических лекарственных средств особое место занимает метотрексат, первое сообщение о применении которого в ревматологической практике появилось около 50 лет назад. Однако только в последние 10-15 лет метотрексат стали рассматривать как один из наиболее мощных и эффективных противовоспалительных препаратов для лечения  РА.

Метотрексат относится к группе антиметаболитов, по структуре близок к фолиевой (птиролглютаминовой) кислоте, от которой отличается заменой аминогруппы на карбоксильную группу в 4-м положении птеридиновой молекулы и добавлением метиловой группы в 10-м положении 4-аминобензойной кислоты. Очевидно, что терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения метотрексатом, во многом определяются антифолатными свойствами препарата.

Механизм действия метотрексата реализуется через фолатзависимые механизмы, и связан с блокадой ферментов, участвующих в обмене фолиевой кислоты. Причем подавление активности дегидрофолатредуктазы, приводящее к истинному иммунодепрессивному эффекту, выявляется при применении только высоких доз метотрексата, чаще применяемых в онкологии и гематологии. Низкие дозы метотрексата, применяемые в терапии РА, оказывают клинический эффект не связанный с прямым антипролиферативным действием препарата, а с высвобождением адениозина, обладающего противовоспалительной активностью. При применении низкодозовой терапии метотрексатом у больных РА отмечено подавление спонтанного синтеза IgM и IgM-РФ, снижение уровня сывороточных Ig основных классов, что совпадало с положительным клиническим эффектом. Выявлено подавление функциональной активности лимфоидных клеток уже через 48 часов после приема метотрексата, при практически неизменных количественных показателей T- B-лимфоцитов и Т-субпопуляций. Установлена также взаимосвязь клинического эффекта при терапии метотрексатом и снижении концентрации острофазовых белков крови.

Противовоспалительные эффекты метотрексата могут реализовываться через угнетение синтеза провоспалительных цитокинов (ИЛ-1) и снижение их биологической активности, с подавлением образования супероксидных радикалов, а также через подавления продукции протеолитических ферментов, и снижение активности фосфолипазы А2. Одной из особенностей фармакокинетики метотрексата является его способность накапливаться в воспаленной синовиальной оболочке, что помогает объяснить его эффективность при РА.

Другой точкой приложения метотрексата является ингибирование продукции протеолитических ферментов (коллагеназа и стромелизин), играющих важное значение в деструкции суставов при РА. Наконец, совсем недавно были получены данные о том, что in vitro метотрексат стимулирует дифференцировку моноцитов и экспрессию Fas-антигена, что ассоциируется с усилением высвобождения антивоспалительных цитокинов (растворимый антагонист ИЛ-1 и рФНО-75Р) и ингибирование синтеза ИЛ-1b. При этом усиление дифференцировки моноцитов ассоциируется с увеличением чувствительности этих клеток к ФНО-индуцированному апоптозу. В целом эти данные позволяют предположить, что один из вероятных механизмов антивоспалительного действия метотрексата связан с подавлением рекрутирования незрелых и “воспалительных” моноцитов из костного мозга в зону воспаления и снижением продолжительности жизни этих клеток в воспаленных тканях.

Метотрексат назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально), поскольку более частый прием вызывает развитие острых и хронических токсических реакций. Начальная доза метотрексата в большинстве случаев составляет 7,5 мг/неделю, а у лиц пожилого возраста и с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 60 мл/минуту) - 5 мг в неделю. У пациентов  с избыточным весом (более 90 кг) при нормальной функции почек начальная доза может составлять 10 мг в неделю.  В связи с возможной непереносимостью одномоментного приема больших доз метотрексата внутрь рекомендуется назначать его дробно по 2,5 мг, с 12 часовым интервалом, в утренние и вечерние часы, в 3 приема, 2 дня в неделю. Эффект оценивается через 6-8 недель, и при его отсутствии в условиях  хорошей переносимости дозу постепенно увеличивают на 2,5 мг в неделю, поскольку клиническая эффективность метотрексата имеет четкую зависимость от дозы. При этом  суммарная недельная доза при пероральном приеме не должна превышать 25 мг. Нарастание эффективности от применения доз выше 25-30 мг в неделю не доказано.

Парентеральное введение метотрексата используется в случае отсутствия эффекта от перорального приема (отсутствие эффекта при пероральном приеме метотрексата может быть связано с низкой абсорбцией в желудочно-кишечном тракте) или при развитии токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. При парентеральном применении метотрексата (внутримышечно, подкожно, внутривенно капельно) вся недельная доза препарата вводится однократно.

Улучшение клинических показателей при пероральном приеме метотрексата наступает на 4-8 неделе лечения и достигает максимума к 3-6 месяцу. Эффективность метотрексата в дозе 10-25 мг/неделю при РА в сравнении с плацебо и другими противоревматическими препаратами подтверждена во многих контролируемых исследованиях и колеблется по данным различных авторов от 60 до 80\%.  Тем не менее, частота ремиссии на фоне постоянного приема метотрексата не превышает 5-15\%. Кроме того, клиническое улучшение, развившееся при лечении метотрексатом имеет четкую зависимость от дозы и быстро исчезает после отмены препарата. Имеются данные о том, что более 50\% пациентов РА могут принимать метотрексат более 3-х лет, что существенно длительнее, чем прием других “базисных” препаратов, и прекращение лечения чаще связано с развитием побочных действий, чем с неэффективностью препарата. Отсутствие эффекта является основанием для прекращения лечения у 10-32,6\% больных.

Несмотря на то, что побочные эффекты отмечаются у 22-30\% больных, получающих низкие дозы метотрексата, соотношение эффективность/токсичность метотрексата существенно лучше, чем других базисных средств. Фактически частота токсических реакций на фоне лечения метотрексатом приближается к таковой и, даже порой ниже, чем при приеме некоторых НПВП.

Побочные эффекты  развивающиеся на фоне лечения метотрексатом могут быть условно разделены на 3 основные категории:

эффекты связанные с дефицитом фолатов (стоматит, супрессия кроветворения), которые поддаются коррекции при назначении фолиевой кислоты;

идиосинкразические или аллергические реакции (пневмонит), которые иногда купируются при прерывании лечения;

реакции, связанные с накоплением полиглютаминированных метаболитов (поражение печени).

Наиболее частыми побочными эффектами являются диспептические расстройства (30,1\%), повышение содержания печеночных ферментов (16,1\%), аллергические проявления (12,9\%), и нарушения со стороны периферической крови (31,2\%). Нефропатии (11,8\%), обострение очагов хронической инфекции (9,7\%), язвенный стоматит (6\%) возникают реже. Тяжелые гематологические нарушения развиваются редко, не более чем в 1,4\% случаев, что связано с низким накоплением метотрексата в костномозговых клетках. Одним из наиболее тяжелых, хотя и редких осложнений является поражение легких, которое наблюдается у 1-8\% больных. В целом частота отмены метотрексата из-за побочных эффектов составляет 12-15\%.

Динамическое наблюдение за побочными эффектами метотрексата включает регулярный контроль лабораторных показателей: общий анализ крови с тромбоцитами, АСТ, АЛТ (каждую неделю до достижения стабильной дозы, затем каждый месяц), мочевина, креатинин (каждые 6-12 месяцев), рентгенография грудной клетки (повторить при появлении кашля и одышки).

Для уменьшения выраженности побочных эффектов метотрексата рекомендуется:

избегать назначения ацетилсалициловой кислоты (и, по возможности, диклофенака натрия) и использовать НПВП короткого действия

в день приема метотрексата заменять НПВП на ГК в низких дозах

принимать метотрексат в вечернее время

уменьшить дозу НПВП до и/или после приема метотрексата

перейти на парентеральное введение метотрексата

принимать фолиевую кислоту не менее 1 мг/сутки (5-10 мг/неделю) через 24 часа после приема метотрексата вплоть до следующего приема

назначить противорвотные средства

исключить прием алкоголя и веществ или пищевых продуктов, содержащих кофеин.

Противопоказаниями к назначению метотрексата являются: заболевания печени, инфекции, тяжелое поражение легких, почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/минуту), панцитопения, злокачественные новообразования, беременность, лактация.

Оценка влияния метотрексата на темпы рентгенологического прогрессирования при РА до сих пор окончательно не определена. Мета-анализ опубликованных результатов не позволил четко установить преимущества метотрексата перед другими базисными препаратами в отношении влияния на прогрессирование эрозивного процесса, выявляемое при рентгенологическом исследовании. Однако есть результаты, охватывающие несколько контролируемых исследований, что длительный прием метотрексата (до 90 мес.) позволяет замедлять темпы рентгенологического прогрессирования у больных РА на фоне развития клинической ремиссии.

Развитие резистентности к метотрексату представляет собой серьезную проблему у больных, леченных высокими дозами препарата по поводу злокачественных новообразований. О возможности формирования резистентности к низким дозам метотрексата могут свидетельствовать данные клинических исследований о возможности обострения заболевания на фоне стабильных, ранее эффективных доз метотрексата и о необходимости постепенного увеличения дозы в процессе длительного лечения. Полагают, что резистентность к метотрексату может быть связана с нарушением транспорта метотрексата в клетку, ослаблением полиглютаминирования, нарушением связывания препарата с дегидрофолатредуктазой, или усилением разрушения полиглютаминированных метаболитов метотрексата.

Сульфасалазин

Сульфасалазин был впервые применен с определенным успехом для лечения РА в 1942 г., но уже через 6 лет получил отрицательную оценку и надолго вышел из употребления. Возможно, что отказ от него отчасти был вызван ожиданием быстрого эффекта, тогда как эти препараты в действительности относятся к длительно действующим антиревматоидным средствам с характерным для них медленным и постепенным развитием улучшения. В 1970-х годах вновь возник интерес к сульфасалазину, и были продемонстрированы его базисные свойства в терапии РА как в открытых, так и - позднее - в двойных слепых исследованиях.

Сульфасалазин представляет собой конъюгат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, салазопиридазин - аминосалициловой кислоты и сульфаметоксипиридазина. Не существует единого мнения о характере воздействия сульфасалазина на иммунную систему и о значении этого воздействия на развитие лечебного эффекта. Есть не вполне бесспорные данные о его тормозящем влиянии на обмен фолиевой кислоты (в частности, уменьшение ее всасывания). В исследованиях in vitro он тормозил пролиферацию синовиальных клеток и продукцию интерлейкинов 1 и 6 стимулированными фибробластами. Указывалось также, что сульфасалазин способен связываться с аденозиновыми рецепторами и тем самым оказывать антивоспалительное действие. Истинный механизм лечебного действия сульфасалазина при РА остается неизвестным.

Препарат рассчитан на длительный прием, основной лечебной дозой считается 2 г в день. Обычно терапия начинается с назначения 0,5 г (т.е. одной таблетки) в день в течение недели для оценки переносимости; затем суточная доза увеличивается на 0,5 г в неделю, пока не достигнет 2 г/день. Эта доза принимается в течение нескольких месяцев. В случае развития стабильного клинико-лабораторного улучшения на фоне приема конкретной дозы (обычно 2 или 1,5 г в день) - эта доза может быть уменьшена с тем, чтобы в последующем оценить ее реальный эффект.

Сульфасалазин уменьшает клинические проявления суставного синдрома и позволяет у части пациентов уменьшить дозу НПВП, а у отдельных больных - также дозу преднизолона. Развитие ремиссии РА на фоне приема сульфасалазина являлось редкостью. Не отмечалось зависимости между положительной динамикой показателей воспалительной активности РА и рентгенологическим прогрессированием.

Переносимость сульфасалазина вполне удовлетворительная, что облегчает длительное лечение в амбулаторных условиях. К побочным эффектам чаще всего относятся тошнота, боли в животе, головная боль, головокружение, кожные аллергические сыпи, уменьшение количества лейкоцитов и тромбоцитов, реже - понос, повышение уровня трансаминаз, стоматит, развитие цианотично-сероватой окраски кожных покровов, что связывалось с образованием сульфогемоглобина (без нарушения связывания кислорода). Очень редко наблюдались агранулоцитоз, мегалобластическая анемия, тяжелые поражения кожи типа синдромов Стивенса-Джонсона и Лайела, фиброзирующий альвеолит. Большинство побочных эффектов развивается в первые 3 месяца лечения. Поэтому общий анализ крови  рекомендуется делать через каждые 2 недели до достижения стабильной дозы, затем каждые 6 недель. Печеночные ферменты (АСТ, АЛТ) – каждые 6 недель, мочевину, креатинин – каждые 3 месяца. АНФ – при подозрении на развитие лекарственной волчанки.

Противопоказаниями к назначению сульфасалазина являются непереносимость сульфаниламидных препаратов и признаки нарушения функции печени и почек.