Лечение ревматоидного артрита

Несмотря на существенные успехи в разработке стратегии лечения РА, фармакотерапия этого заболевания продолжает оставаться одним из наиболее сложных разделов клинической медицины. Современным стандартом лечения РА является моно (или комбинированная) терапия базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) в максимально эффективных и переносимых дозах, начиная с самого раннего периода болезни. Хотя этот подход действительно позволил улучшить непосредственный (купирование симптомов) и даже отдаленный (снижение риска инвалидности) прогноз у многих пациентов, результаты лечения РА в реальной клинической практике не столь оптимистичны. Во-первых, во многих случаях БПВП не достаточно эффективно замедляют прогрессирование деструктивного процесса в суставах, во-вторых, часто вызывают побочные реакции, ограничивающие возможность применения этих препаратов в дозах, необходимых для достижения стойкого клинического эффекта. Таким образом, у многих пациентов с РА возможность не только полного "излечения", но даже достижения стойкой ремиссии с помощью традиционных БПВП по-прежнему остается маловероятной. Все это является серьезным стимулом для совершенствования подходов к фармакотерапии РА, основанных на современных медицинских технологиях.

Основные задачи фармакотерапии РА включают:

уменьшение симптомов (недомогание, боли, отек и скованность суставов);

предотвращение деструкции, нарушений функции и деформации суставов;

сохранение качества жизни;

достижение клинической ремиссии;

увеличение продолжительности жизни.

Разработаны международные критерии эффективности терапии и клинической ремиссии РА. По критериям Американской коллегии ревматологов, свидетельством эффективности терапии может быть 20\% улучшение счета припухших и болезненных суставов, наряду с 20\% улучшением 3 из 5 следующих параметров: общая оценка эффективности  лечения по мнению врача и пациента, оценка интенсивности боли по мнению  пациента, оценка степени потери трудоспособности и «острофазовых» показателей (СОЭ, СРБ). Рентгенологическое обследование суставов (1 раз в 6 месяцев) позволяет оценить влияние терапии на рентгенологическое прогрессирование и исход болезни.

Современная фармакотерпия РА согласно международным рекомендациям включает назначение 2-х видов препаратов: противовоспалительных (симптоматическая терапия) и базисных (модифицирующих течение болезни).

Классификация средств  для лечения РА (Edmonds J.P. et al.,  1993)

I.  Симптом – модифицирующие антиревматические препараты  (СМРТ):

     А. НПВП  

     В.  ГК

II. Модифицирующие болезнь антиревматические препараты (МБАРП)       А. Нецитотоксические:

Антималярийные

Соли  золота

Сульфасалазин

Д -пеницилламин

Б. Цитотоксические:     

Метотрексат

Циклофосфан

Хлорбутин

Азатиоприн  

Циклоспорин - А  

Лефлуномид

Проспидин**   

Биологические агенты

III. Болезнь – контролирующие  антиревматические препараты (не существуют на сегодняшний день)

К числу «базисных» относят большое число разнообразных по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств. Их объединяет способность в большей или меньшей степени за счет различных механизмов подавлять воспаление и патологическую активацию системы иммунитета.  

Противовоспалительная терапия

Основной метод симптоматического лечения РА - назначение НПВП с целью уменьшения боли и воспаления в суставах.  Для НПВП характерны: неспецифичность противовоспалительного действия, сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действия, сравнительно хорошая переносимость, связанная с быстрым выведением  их из организма, тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов, связывание с альбумином сыворотки. 

Основной механизм, определяющий эффективность и токсичность НПВП связан с подавлением активности фермента -  циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины. Особенно большое значение имеет характер влияния НПВП на  ее изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2.  ЦОГ-1 постоянно присутствует в большинстве тканей и регулирует физиологические эффекты простагландинов. Такие как, цитопротекция, активация тромбоцитов, регуляция функции почек. Наиболее частые побочные действия НПВП напрямую связаны  с подавлением  ЦОГ-1.  ЦОГ-2  ответственна за повышенную выработку  простагландинов, связанных с воспалительным процессом. Ее уровень  существенно увеличивается на фоне развития воспаления. Подавление ЦОГ – 2 приводит к снижению синтеза простагландинов, участвующих в развитии воспаления. В дальнейшем происходит реализация основных механизмов противовоспалительного действия.

Наряду с ингибицией ЦОГ обсуждаются и другие механизмы противовоспалительного действия НПВП: уменьшение проницаемости капилляров; стабилизация лизосомальных мембран; торможение выработки АТФ и продукции и инактивации свободных радикалов кислорода;  синтеза и инактивация медиаторов воспаления, в том числе противовоспалительных простагландинов; снижение агрегации тромбоцитов; подавление функции нейтрофилов и взаимодействия лейкоцитов с эндотелием сосудов;  угнетение активации NF-кВ (фактора транскрипции), регулирующего синтез "провоспалительных" медиаторов;  активация PPARs (peroxisoma prolifera-tor activated receptors); подавление пролиферации и индукция апоптоза опухолевых клеток.

Хотя все НПВП в эквивалентных дозах обладают сходной эффективностью и токсичностью, клинический опыт свидетельствует об «индивидуальном» ответе на НПВП. И нередко необходим подбор наиболее эффективного препарата. «Золотым стандартом» эффективности всех НПВП является диклофенак натрия. Диклофенак натрия в дозе 75-100 мг/сутки в 2 или 3 приема, при необходимости, обладает высокой анальгетической и противовоспалительной активностью при РА. Преимуществом диклофенака натрия является многообразие фармакологических форм, включающее препараты быстрого действия и пролонгированные (ретардные) формы, мази, гели, суппозитории. Клинический эффект после начала приема НПВП наступает достаточно быстро, обычно на 2-ой или 3-й день, но сохраняется лишь при продолжении лечения. Прекращение лечения приводит к усилению боли и экссудативных изменений в суставах. Поэтому больные РА вынуждены принимать НПВП годами.

При выборе НПВП необходимо учитывать не только эффективность, но и переносимость, безопасность препаратов. Наиболее частые побочные эффекты НПВП – класс-специфические напрямую связаны с основным механизмом действия, а именно с подавлением ЦОГ-1 зависимого синтеза физиологических простагландинов. К этим побочным эффектам относят: поражение желудочно-кишечного тракта, нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения. У 40\% больных, получающих НПВП, наблюдаются диспепсические нарушения, 10-20\% развивается язва желудка, у 2-5\% кровотечение или перфорация язвы. К факторам риска НПВП-индуцированной гастропатии относятся: пожилой возраст (старше 65), "язвенный" анамнез, сочетанное применение ГК, тяжелые сопутствующие заболевания, прием высоких доз НПВП или одномоментное применение нескольких препаратов из этой группы.      Практически все НПВП, хотя и редко, могут вызывать развитие гепатита (изоксикам, индометацин, кетопрофен и др.). Поэтому в ходе длительного лечения НПВП следует контролировать в крови уровень билирубина, щелочной фосфотазы, АЛТ, АСТ, ГГТП (табл. 11).

Все НПВП (стандартные и селективные) потенциально могут оказывать негативное влияние на функцию почек и систему кровообращения. Нарушение функции почек (проявление антипростагландинового действия НПВП) может проявляться задержкой жидкости и электролитным дисбалансом. Чаще развиваются у больных с предшествующим поражением почек и гипоальбуминемией. Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы встречаются примерно у 1-5\% пациентов и нередко требуют стационарного лечения. Риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы наиболее высок у лиц пожилого и старческого возраста, имеющих "скрытую" сердечную недостаточность. НПВП приводят к увеличению диастолического АД у больных артериальной гипертонией, снижают эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, β-блокаторов. Некоторые НПВП (ибупрофен, индометацин) обладают способностью отменять антитромботический эффект аспирина.

Таблица 11

Мониторинг токсических эффектов НПВП

Другие побочные эффекты НПВП встречаются реже.  Возможны: кожный зуд, сыпь, редко развиваются тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонса, синдром Лайела, мультиформная эритема и др.), гематологические нарушения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, в редких случаях агранулоцитоз, апластическая анемия). Следует особо подчеркнуть, что риск почти всех побочных эффектов более высок у лиц пожилого и старческого возраста чем у молодого. Так как побочные эффекты НПВП развиваются почти у половины больных в последние годы особое внимание уделяется поиску путей, направленных на повышение безопасности лечения. «Стандартные» НПВП, такие как, диклофенак натрия, подавляют активность ЦОГ-2 и ЦОГ-1. У пациентов, имеющих факторы риска осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и почек препаратами выбора являются  селективные ингибиторы ЦОГ-2 (табл. 12).

Таблица 12

Тактика применения НПВП при наличии риска гастроэнтерологических и кардиоваскулярных осложнений

Не теряет актуальности местная терапия НПВП в виде мазей, кремов, гелей. При этом после накожного применения препарат проникает в область воспаления (капсулу сустава и синовиальную жидкость и т.д.), при этом уровень препарата в плазме в десятки раз ниже, чем при приеме внутрь.

Таким образом, можно сформулировать следующие основные положения  применения НПВП при РА:

Выбор оптимального НПВП и его дозы проводится эмпирически. Однако при РА следует отдавать предпочтение НПВП, обладающим более выраженным противовоспалительным действием (например, диклофенак натрия). Поскольку эффективность НПВП у отдельных пациентов может существенно варьировать, необходим индивидуальный подбор наиболее эффективного НПВП у каждого пациента.

Не следует превышать рекомендуемую дозу НПВП, обычно это приводит к увеличению токсичности, но не эффективности лечения.

Рекомендуется начинать лечение с назначения наиболее безопасных НПВП (короткий период полувыведения, отсутствие кумуляции) и в минимально эффективной дозе.

Принцип монотерапии.  Не следует принимать одновременно 2 и более различных НПВП (за исключением низких доз аспирина)

Необходимо учитывать противопоказания к применению НПВП (язвенная болезнь, бронхиальная астма, индивидуальная непереносимость НПВП в анамнезе)

При выборе НПВП необходимо принимать во внимание: безопасность (наличие и характер факторов риска побочных эффектов), наличие сопутствующих заболеваний, характер взаимодействия с другими лекарственными средствами, принимаемыми пациентом, стоимость.

Все НПВП чаще вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, почек и сердечно-сосудистой системы.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 реже вызывают поражение желудочно-кишечного тракта, чем стандартные НПВП.

При наличии в анамнезе тяжелого поражения желудочно-кишечного тракта необходимо проведение противоязвенной терапии с использованием ингибиторов протонной помпы (омепрозол) или мизопростола.

У пациентов, имеющих факторы риска осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, препаратами выбора являются селективные ингибиторы ЦОГ-2 (табл. 12).     

Пациентам, имеющим кардиоваскулярные факторы риска, на фоне приема НПВП (независимо от их селективности) необходимо назначать низкие дозы аспирина (табл. 12).

До окончательного решения вопроса о кардиоваскулярной безопасности лечения селективными  ингибиторами ЦОГ-2 назначать их с особой осторожностью пациентам, имеющим риск кардиоваскулярных осложнений, проводить тщательный мониторинг кардиоваскулярных осложнений (особенного артериальной гипертензии), не превышать рекомендуемые дозы. 

Несмотря на значительный выбор НПВП достичь стойкого удовлетворительного результата в лечении РА по-прежнему удается нечасто. НПВП были и остаются частью симптоматической терапии РА, они не способны привести к ремиссии или хотя бы замедлить прогрессирование заболевания. Вместе с тем, облегчение, приносимое НПВП, настолько значимо для больных РА, что ни один из них не может обойтись и дня без их приема.

Как самостоятельный вид лечения НПВП при РА могут применяться в случае недостоверного диагноза в начале болезни. Как «актуальная терапия» НПВП могут применяться в сочетании с любыми базисными препаратами. 

Применение глюкокортикостероидов в терапии ревматоидного артрита

ГК – естественные  гормоны коры надпочечников и их синтетические аналоги применяются в терапии РА с конца 40-х годов. ГК являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами и потенциально обладают способностью подавлять большинство механизмов, лежащих в основе ревматоидного воспаления:

Угнетение экспрессии  генов  провоспалительных цитокинов  ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, ЦОГ- 2, металлопротеиназ

Угнетение синтеза ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-2

Подавление активности ЦОГ- 2

Стабилизация сосудистой проницаемости

Ингибиция функции нейтрофилов

Снижение миграции  нейтрофилов, эозинофиллов, моноцитов, макрофагов в зону  воспаления

Подавление функции Т-лимфоцитов и естественных киллерных клеток

Подавление синтеза иммуноглобулинов и др.

Биологическое действие ГК опосредуется их взаимодействием с глюкокортикоидными рецепторами. ГК связываются с цитоплазматическими глюкокортикоидными  рецепторами, расположенными внутри клеток – мишеней. Комплекс глюкокортикоид– рецептор транспортируется затем в ядро и  через РНК стимулирует синтез особых белков – посредников. Глюкокортикоидные рецепторы взаимодействуют с  ядерными факторами, которые являются регуляторами генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов и др. Причем, фармакологическая активность ГК зависит не столько от их концентрации и длительности сохранения в крови, сколько от состояния рецепторов в тканях и последующего влияния на синтез эффекторных белков.

С началом их применения в ревматологии связывали большие надежды, которые сменились периодом разочарований и пессимизма, в связи с большим количеством побочных действий и осложнений, возникающих при их применении. Побочные действия ГК принято подразделять на проявления обусловленные гиперкортицизмом (лекарственный синдром Иценко-Кушинга) и связанные с подавлением активности собственной эндогенной  гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы (табл. 13). При оценке "клинической значимости" побочных эффектов ГК следует подчеркнуть, что хотя большинство из них достаточно тяжелые и являются неизбежным последствием терапии ГК, некоторые развиваются реже, чем при лечении другими (симптоматическими и базисными) противовоспалительными препаратами. Необходимо принимать во внимание, что само неконтролируемое ревматоидное воспаление может приводить к развитию ряда тяжелых осложнений, которые в определенной степени напоминают побочные эффекты ГК. Это дает основание предположить, что некоторые осложнения РА, которые рассматриваются как следствие лечения ГК, на самом деле связаны с неадекватной терапией ГК. Под неадекватной терапией ГК подразумевается применение слишком высоких или, напротив, слишком низких доз, неоправданная длительность лечения, монотерапия ГК без сочетанного применения эффективных базисных препаратов, обладающих "стероид-сберегающей" активностью.

Таблица 13

Побочные действия ГК

Наиболее неблагоприятным последствием длительной терапии ГК у больных РА является остеопороз. Риск остеопоретических переломов у пациентов РА, получавших относительно небольшие дозы ГК (в среднем 8,6 мг/сут), достигает 33\% в течение 5 лет. В то же время, воспалительная активность РА и нарушение физической активности являются не менее важными факторами риска остеопороза, чем лечение ГК. Поэтому у некоторых пациентов РА ГК фактически могут оказывать опосредованный благоприятный (антиостеопоретический) эффект на костную ткань. Это диктует необходимость периодического определения МПКТ. Согласно международным рекомендациям определение МПКТ следует проводить всем пациентам, которым планируется лечение ГК независимо от дозы в течение более 6 мес. У пациентов не получающих антиостеопоретическую терапию, денситометрию следует повторять через каждые 6 мес., а у получающих эту терапию - не реже 1 раза в год. Обязательно назначение препаратов кальция (1500 мг) и витамина Д3 (400-800 МЕ в сутки) с момента назначения ГК. При недостаточной эффективности целесообразно применение других антиостеопоретическизх препаратов, таких как бисфосфонаты и кальцитонин. Другое потенциально тяжелое осложнение ГК терапии - остеонекроз развивается значительно реже (менее чем у 3\% пациентов, принимающих ГК в низких дозах).

Кроме того,  выделяют такое своеобразное побочное действие ГК как синдром отмены, механизм которого не ясен. Синдром отмены может возникнуть вслед за быстрой отменой препарата. Развивается анорексия, тошнота, заторможенность,  генерализованные боли в костях и мышцах, общая слабость. Эти симптомы не связаны с гипокортицизмом, напоминают абстиненцию у наркоманов и устраняются возобновлением приема ГК. Подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники отмечено у больных, принимавших  даже небольшие дозы ГК в течение нескольких дней. Считается, что для восстановления  нормального синтеза АКТГ и эндогенных кортикостероидов после прекращения лечения требуется около 12 месяцев. На протяжении этого срока в стрессовых ситуациях  могут развиться признаки надпочечниковой недостаточности. В этом случае следует назначить ГК вновь на некоторое время.

Неизбежно развивающиеся тяжелые токсические реакции при длительном приеме высоких (более 20 мг) доз ГК при РА, полностью нивелируют благоприятный эффект лечения. Более того,  согласно анализу базы данных (Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System - ARAMIS) у пациентов РА, леченных ГК, риск преждевременной летальности в 1,5 раза выше, чем у пациентов, не получавших ГК.

В настоящее время сложились строгие, научно-обоснованные показания к применению ГК при РА: тяжелые формы болезни с висцеритами, васкулитами, с высокой степенью активности заболевания, синдром Фелти или Стилла,  отсутствием эффекта от базисной терапии, а в ряде случаев, при осложнениях, связанных с ее применением.

ГК при ревматоидном артрите должен назначать только врач-ревматолог!

Для лечения РА используются почти исключительно преднизолон и метипред. Длительный прием триамцинолона (полькартолона) нежелателен из-за более частого развития мышечной атрофии, похудания, слабости, поражения желудочно-кишечного тракта, хотя он меньше задерживает воду, а дексаметазона – из-за выраженного подавления функции коры надпочечников и задержки жидкости. Суточная доза преднизолона при РА обычно не превышает 40 мг/сутки, дается в 2-3 приема, 60-70\% суточной дозы должны приходиться на первую половину суток. Эффект от назначения ГК наступает быстро – на 2-3-и сутки, нормализация лабораторных показателей, отражающих активность болезни – через 7-10 дней. В связи с частым развитием синдрома отмены, уменьшение дозы проводят по 2,5 мг, а при назначении небольших доз (15-20 мг) – по 1,25 мг (1/4 табл.) в неделю. Возможно применение интермитирующего приема преднизолона, когда в первый день дается полная доза, а во второй день 30-50\% суточной дозы. Доза препарата второго дня подбирается индивидуально и зависит от исходной дозы, длительности приема ГК больным до перехода на интермитирующий прием.

Таблица 14

Показания для использования низких доз ГК при РА

У пациентов с умеренной и минимальной степенью активности заболевания без системных проявлений эффективны низкие дозы преднизолона (10-7,5 мг/сутки или меньше). Есть данные, указывающие на то, что низкие дозы преднизолона способны не только контролировать активность РА, но и замедлять рентгенологическое прогрессирование заболевания. Однако следует помнить, что после отмены ГК часто синовиты рецидивируют, даже у пациентов, получающих комбинированную терапию двумя или несколькими базисными противовоспалительными препаратами. И многие пациенты с РА становятся функционально зависимы от ГК и вынуждены продолжать их прием в течение длительного времени.

Пульс – терапия ГК при РА проводится редко. Показанием к в/в введению больших доз преднизолона (500-1000 мг/сутки) может служить высокая активность заболевания с развитим тяжелых системных проявлений: ревматоидный васкулит, фебрильная лихорадка, полинейропатия, "ревматоидное легкое", перикардит, нефрит, цитопения. Другой возможной точкой приложения пульс- терапии при РА является создание "моста", характеризующегося относительно низкой активностью до начала действия базисных препаратов. Пульс- терапия  высокоэффективна у больных с синдромом Стилла, синдромом Фелти. Пульс-терапия ГК позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но кратковременного (3-12 недели) подавления активности воспалительного процесса, даже у больных, резистентных к предшествующей терапии. Однако влияние пульс-терапии на рентген-прогрессирование не доказано. Методом пульс-терапии вводятся метилпреднизолон 1 г 3 дня подряд, реже - дексаметазон в эквивалентной дозе. В настоящее время обоснована целесообразность применения меньших доз препарата - трехкратное введение по 500 мг метилпреднизолона ("мини-пульс" терапия).

Противопоказаниями к назначению ГК при РА являются: язвенная болезнь желудка и 12 перстной кишки, сахарный диабет, психические заболевания, туберкулез и гнойные инфекции, сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия.

Чаще ГК применяют местно в виде внутрисуставных инъекций. Внутрисуставная терапия оказывает влияние только на локальное воспаление и приводит к временному улучшению. Для внутрисуставного введения при РА используют,  в основном, пролонгированные формы ГК (кеналог, дипроспан). При правильно спланированной тактике лечения внутрисуставная инъекция ГК пролонгированного действия обеспечивает выраженный эффект на протяжении срока, необходимого для развития противовоспалительного действия базисных препаратов (6 недель и более). Вопрос о необходимости повторных инъекций ГК должен решаться индивидуально. При необоснованно частом локальном введении ГК могут развиваться те же побочные эффекты, что и при системном применении. Не рекомендуется проведение повторных инъекций ГК в один и тот же сустав чаще, чем один раз в три месяца. Потребность в более частых инъекциях может отражать неадекватность "базисной" терапии. Эффективность ГК у разных пациентов может существенно отличаться. Если после 1—2 инъекций клиническое улучшение отсутствует или выражено слабо, дальнейшее проведение локальной терапии нецелесообразно.

Показаниями для локальной терапии ГК при РА являются:

наличие противопоказаний к общей базисной терапии или ее непереносимость

стойкий синовит одного или двух суставов на фоне полиартрита при явлении ремиссии со стороны других суставов

при выраженных явлениях артрита со стороны многих суставов – введение ГК в наиболее функционально значимые суставы (коленные, плечевые)

развитие «свежих» контрактур со сроком не более 10-12 месяцев, при сохранении в этих суставах активного воспаления

при моно-олигоартритическом варианте РА

Внутрисуставное введение препаратов проводят с соблюдением  правил асептики. Во время пункции сустава необходимо максимально  эвакуировать синовиальную жидкость, что существенно повышает эффективность процедуры. Ориентировочные дозы ГК для внутрисуставного введения указаны в таблице 15. При часто рецидивирующих синовитах к ГК добавляют цитостатические препараты: метотрексат 10 мг  или проспидин 100 мг на 1 инъекцию. Курс внутрисуставных инъекций цитостатиков состоит из 3-5 введений. Если больной получает общую цитостатическую терапию, то в день введения доза цитостатиков, введенная в сутав должна учитываться в общекурсовой (недельной) дозе.

Таблица 15

Дозы ГК, используемые для введения в разные суставы 

Из осложнений внутрисуставных инъекций препаратов  наиболее опасно развитие гнойного артрита и инфицирование мягких тканей сустава, что при соблюдении соответствующих правил асептики и антисептики встречается крайне редко. В отдельных клинических наблюдениях показана возможность развития "стероидной артропатии" (по типу сустава Шарко) или остеонекроза. Это может быть следствием катаболического действия ГК или анальгетического эффекта внутрисуставных инъекций, позволяющего больным увеличивать нагрузку на суставы (особенно нагрузочные) и тем самым способствовать прогрессированию суставной деструкции вплоть до остеонекроза. Однако эти нарушения встречаются крайне редко и преимущественно связаны со слишком частыми (чаще одного раза в месяц) внутрисуставными инъекциями или введением очень большого количества ГК. Иногда наблюдается так называемое "постинъекционное обострение", проявляющееся нарастанием местного воспаления через несколько часов после внутрисуставного введения ГК. Усиление местного воспаления может быть обусловлено раздражающим действием кристаллов суспензии или консервантов, входящих в состав ГК. Практически у всех больных наблюдается всасывание ГК из полости сустава в системный кровоток. Клинически это может проявляться уменьшением признаков воспаления суставов, в которые не вводились ГК. Очень редко наблюдаются и другие системные эффекты, такие как эозинофилия, лимфопения и др. Локальное введение ГК (как и системное) приводит к угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Степень угнетения зависит от количества суставов, в которые вводились ГК. У больных сахарным диабетом может наблюдаться кратковременное повышение концентрации глюкозы. Реакции на введение ГК (особенно триамцинолона) могут проявляться выраженной эритемой лица, ощущением жара, потливостью, реже — головной болью. Имеются данные о том, что после инъекций ГК снижается прочность сухожилий на растяжение. В связи с риском разрывов вводить ГК в область воспаленных сухожилий, особенно спортсменам, не рекомендуется. Возможна атрофия мягких тканей, особенно при введении ГК в мелкие суставы (межфаланговые или пястно-фаланговые). Описано образование кальцинатов и экхимозов вокруг зон атрофии и в месте перфорации тканей иглой. Абсолютные противопоказания к внутрисуставному введению ГК и цитостатиков: гнойный артрит, туберкулез сустава, сепсис, гнойно-воспалительный процесс вблизи места пункции, остеомиелит прилегающей кости, внутрисуставные переломы. Относительные противопоказания:  анкилоз сустава, склероз капсулы без явных признаков синовита, резко выраженный остеопороз.